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ユビキチン化関連酵素E4Bによる神経変性防御機構の解明

神経変性疾患は異常タンパク質の神経細胞内蓄積に起因することが知られている。これらの神経細胞内に蓄積した異常タンパク質のほとんどはユビキチン化を受けており、ユビキチン・プロテアソーム系における何らかの異常が病態に深く関わっていることが予想される。われわれは、ポリグルタミン病の原因遺伝子産物の一つであるataxin-3の量的制御に関わる新規ユビキチン化酵素E4Bを発見し、E4Bが異常タンパク質の分解を促進することによって、神経細胞の変性に対して防御的に働くことを示してきた。さらに、E4Bノックアウトマウスの作製も行い、E4Bが哺乳類の神経細胞の機能維持に重要な役割を担っていることを証明した。本研究では、E4Bとポリグルタミン病などの神経変性疾患との関連を検証するとともに、われわれが近年取り組んでいる2D-DIGE法やiTRAQ法を用いた発現プロテオミクス解析法や活性・結合を用いた機能プロテオミクス解析法を用いてE4Bの基質タンパク質の探索を行う。このような解析によって、E4Bが神経変性防御因子として作用する分子機構の解明が期待される。

本研究課題に関連する代表的論文3報

1. Matsumoto, M., Yada, M., Hatakeyama, S., Ishimoto, H., Tanimura, T., Tsuji, S., Kakizuka, A., Kitagawa, M., Nakayama, K.I.: Molecular clearance of ataxin-3 is regulated by a mammalian E4. EMBO J., 23: 659-669 (2004).
2. Kaneko-Oshikawa, C., Nakagawa, T., Yamada, M., Yoshikawa, H., Matsumoto, M., Yada, M., Hatakeyama, S., Nakayama, K., Nakayama, K. I.: Mammalian E4 is required for cardiac development and maintenance of the nervous system. Mol. Cell. Biol., 25: 10953-10964 (2005).
3. Matsumoto, M., Hatakeyama, S., Oyamada, K., Oda, Y., Nishimura, T., Nakayama, K. I.: Large-scale analysis of the human ubiquitin-related proteome. Proteomics5: 4145-4151 (2005).

ひと言！

発生工学的手法とプロテオミクスを融合させたユビキチン研究を展開したいと考えております。

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