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高脂肪食負荷時における膵β細胞オートファージ機構の解析

近年、特にアジアを中心に、糖尿病患者数の増加が著しい。したがって、その予防法の開発と新しい治療法の開発が望まれるが、そのためには糖尿病の病態の解明が極めて重要である。糖尿病の発症には、西洋風ライフスタイル導入の結果としての過栄養状態に大きく依存するインスリン抵抗性の関与とともに、膵β細胞の脆弱性が大きく関与する。そこで、我々は、過栄養状態では膵β細胞のオートファジー活性は低下し、そのため、オートファジー機構に依存した膵β細胞内の蛋白質の品質管理システムが劣化することにより、変性蛋白質の蓄積をもたらし、β細胞の機能低下および死をもたらしうると考え、オートファジー機能の低下が膵β細胞機能低下を介して糖尿病発症に寄与しうるという作業仮説に至った。そこで、オートファジー機構の破綻が糖尿病発症を誘導しうるか否かを解明する目的で、コンディショナルノックアウト法を用いて、膵β細胞特異的にATGシステムの機能が失活するマウスを作成、そのマウスに高脂肪食負荷を誘導し、糖尿病発症におけるオートファジー機構の膵β細胞での役割を解明することを目的とする。我々は、もともと、転写調節制御、発生学、生理学、分子生物学的視点などさまざまな手法と知見を駆使することにより、主に膵β細胞機能とその破綻による糖尿病発症機転に関して解析をすすめてきた。本課題においては、その手法をいかしたい。

本研究課題に関連する代表的論文3報

1. Uchida T, Iwashita N, Ohara-Imaizumi M, Ogihara T, Nagai S, Choi JB, Tamura Y,
   Tada N, Kawamori R, Nakayama KI, Nagamatsu S, Watada H. Protein kinase Cdelta plays a non-redundant role in insulin secretion in　pancreatic beta cells.　J Biol Chem. 2007;282(4):2707-16.
   
2. Ogihara T, Watada H, Kanno R, Ikeda F, Nomiyama T, Tanaka Y, Nakao A, German　MS, Kojima I, Kawamori R. p38 MAPK is involved in activin A- and hepatocyte growth factor-mediated expression of pro-endocrine gene neurogenin 3 in AR42J-B13 cells. J Biol Chem. 2003;278(24):21693-700.
   
3. Watada H, Scheel DW, Leung J, German MS. Distinct gene expression programs function in progenitor and mature islet cells. J Biol Chem. 2003;278(19):17130-40.

Web page

http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/taisya_naibunpitsu/index.html

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