低酸素?脳虚血負荷後の海馬錐体細胞の細胞死におけるオートファジーの関与について

本年のAmerican Journal of Pathology 2月号に掲載された論文を紹介致します。
生後7日齢の新生仔マウスにおける低酸素?脳虚血負荷(Hypoxic-Ischemic Injury; H/I 脳傷害)後の細胞死の分子機構に関して、様々なノックアウトマウスを用いて検討を行いました。まずアポトーシスに関しては、カスパーゼ-3やCAD(Caspase-activated DNase)をそれぞれ欠損するマウスを用いて検討したところ、いずれのマウスにおいても対照群と同様にH/I脳傷害を防ぐことが出来ないことが分かりました。また、死に至る神経細胞の核は縮小化するが，典型的なアポトーシスの核クロマチン像を呈さず、凝縮したクロマチン小片が散在性に核に認められました。驚いたことに、CAD欠損マウスの患側の海馬でゲノムDNAのラダーが依然観察されました。このことは、H/I脳傷害で死に至る神経細胞は、カスパーゼ非依存性の細胞死の寄与する割合が大きいこと、CAD以外のDNaseが虚血後の神経細胞死で働いていることを強く示唆しております。次いでオートファジー性細胞死に着目し、オートファジーのマーカーであるLC3の局在、タンパク量を検討したところ、患側の海馬錐体細胞における顆粒状の染色陽性像がみられ、オートファゴソームに特異的なLC3-IIのタンパク量が有意に増加することが確認されました。更にAtg7を脳で特異的に欠損するマウスを用いてH/I脳傷害を検討した結果，対照群と比べて有意に障害が抑制されました。本研究結果は、オートファジー性神経細胞死が存在することを直接的に示した初めての研究です。但し，H/I負荷後の神経細胞死で働くCAD以外のDNaseの候補やオートファジー性神経細胞死の詳細な分子機構については、今後検討して参りたいと思います。