DNA損傷（DSBs）を感知するE3カスケード

　2009年2月6日号のCellに、RING型ユビキチンリガーゼ（E3）RNF168というDNA修復制御の新しい役者について、2連報（*1）が報告されました。

　高等動物のDNA損傷の中で、特にDNA double-strand breaks（DSBs）が生じると、セリンスレオニンキナーゼATM（*2）がセンサーとして働き、制御因子の凝集体（*3）が形成され、NHEJ機構もしくはHR機構によってDNA修復がなされることが知られています。今回の論文では、DSBs部位への凝集体リクルートを制御する初期機構として、RNF8→RNF168→BRCA1というE3群による3段階ユビキチン化カスケードが存在することが示されました。また、このE3カスケードではUBC13という共通のE2が使われていることが示唆されていました。

　本2論文に共通する特徴としては、53BP1局在を指標とするesiRNAスクリーニング法（*4）によりRNF168を見出し、DSBs修復における役割を顕在化させたことが挙げられます。RNF168はRIDDLE syndrome（*5）の原因遺伝子として2007年に同グループから報告されておりました（PNAS, PMID: 17940005 ）。RNF168の機能にはMIUユビキチン結合ドメインが必要です。E3カスケードという概念の中で、E4的な機序の重要性が再度注目されるようになるかもしれません。

*1: PMID: 19203579 / 19203578
*2: ATM： Ataxia-Telangiectasia Mutated
*3: 構成因子としては、ATM, γ-H2AX, MDC1, RNF8,MRN complex, 53BP1, BRCA1/2 etc. などが報告されている.
*4: esiRNA screening：　PMID: 18006705 , (cf) http://www.mpi-cbg.de/esiRNA/
*5: RIDDLE syndrome: (Radiosensitivity, Immunodeficiency, Dysmorphic features, and Learning difficulties) syndrome