| PubMedID | 19279007 | Journal | J Biol Chem, 2009 May 1;284(18);11815-25, | |
|---|---|---|---|---|
| Title | Roles of protein-disulfide isomerase-mediated disulfide bond formation of yeast Mnl1p in endoplasmic reticulum-associated degradation. | |||
| Author | Sakoh-Nakatogawa M, Nishikawa S, Endo T | |||
東京工業大学 統合研究院 先進研究機構 大隅良典研 中戸川 万智子 2010/03/15
新しいジャーナルなので、PubMed IDがないため、別の論文でスレッド立てました。（ちゃっかり自分の論文の宣伝です。すいません。）
http://www.nature.com/cddis/journal/v1/n1/full/cddis200916a.html
Caspase-mediated cleavage of Beclin-1 inactivates Beclin-1-induced autophagy and enhances apoptosis by promoting the release of proapoptotic factors from mitochondria
Autophagy and apoptosis are two important and interconnected stress-response mechanisms. However, the molecular interplay between these two pathways is not fully understood. To study the fate and function of autophagic proteins at the onset of apoptosis, we used a cellular model system in which autophagy precedes apoptosis. IL-3 depletion of Ba/F3 cells caused caspase (casp)-mediated cleavage of Beclin-1 and PI3KC3, two crucial components of the autophagy-inducing complex. We identified two casp cleavage sites in Beclin-1, TDVD133 and DQLD149, cleavage at which yields fragments lacking the autophagy-inducing capacity. Noteworthy, the C-terminal fragment, Beclin-1-C, localized predominantly at the mitochondria and sensitized the cells to apoptosis. Moreover, on isolated mitochondria, recombinant Beclin-1-C was able to induce the release of proapoptotic factors. These findings point to a mechanism by which casp-dependent generation of Beclin-1-C creates an amplifying loop enhancing apoptosis upon growth factor withdrawal.
BBeclin-1は、Vps15、Vps34、Atg14などと複合体を形成し、オートファゴソーム形成に必須の役割を持つ。一方で、Beclin-1は、抗アポトーシス因子であるBcl-2とも、BH3ドメインを介して相互作用することから、オートファジーとアポトーシスを関連付ける鍵因子として注目されている。
Ba/F3細胞において増殖因子を枯渇させると、LC3-IIが増加し、オートファジーが誘導された。さらに増殖因子の枯渇状態が続くと、LC3-IIの量は減少し、代わりにcasp-3のプロセシングが進行した。興味深いことに、casp-3のプロセシングの進行に伴って、オートファジー因子であるBeclin-1とPI3KC3が、caspaseによる切断を受けることが明らかとなった。この切断により生じたBeclin-1のC末端断片は、ミトコンドリアに局在し、C末端断片を発現させた細胞は、インタクトなBeclin-1を発現させた細胞よりも高頻度でアポトーシスを起こすことが分かった。さらに、単離したミトコンドリアとBeclin-1のC末端断片を混ぜると、ミトコンドリアからシトクロムcとOmiが放出されることが示された。これらの結果から、アポトーシス誘導時には、Beclin-1はcaspaseによって切断され、生じたBeclin-1のC末端断片がミトコンドリアに局在することによってアポトーシスが促進される可能性を示唆している。しかしながら、C末端断片にはBH3ドメインがないことから、Bcl-2との相互作用は考え難く、メカニズムも予想し難い。
Atg5もまた、アポトーシスの誘導に伴ってカルパインによって切断され、その切断断片がBcl-xLと相互作用することによってアポトーシスを促進することが、以前報告されている。オートファジーによる生存維持からアポトーシスへの切り替わりがどのように行われるのかが、これから明らかになることを期待したい。