膜電位を失ったミトコンドリアの品質管理における p62 の役割は？

最近，受理された我々の論文を紹介させていただきます．本論文は，“PINK1 や Parkin によって行なわれるミトコンドリアの品質管理”における p62 の役割を調べたものです．

　このフォーラムでも何度か取り上げられていますが，PINK1 や Parkin は遺伝性劣性若年性パーキンソン症候群の原因遺伝子です．最近まで PINK1 や Parkin の変異がパーキンソン病を引き起こす分子メカニズムは不明でしたが，2008 年にアメリカの Youle らの先駆的な仕事によって，Parkin が膜電位の低下したミトコンドリアを分解に導くことが示されました（PubMed ID 19029340: 田中敦さんスレッド参照）．さらに 2010 年に我々を含む世界中の研究グループから，Parkin と PINK1 が協調して膜電位の低下したミトコンドリアを排除することや，パーキンソン病の患者変異でこのプロセスが阻害されることが報告されました（PubMed ID 20404107: 松田のスレッドや，PubMed ID 20098416: 中戸川さんのスレッドを参照）．

　次に我々はユビキチン化された基質をオートファジーに導く p62 に着目して解析を行なったところ，p62 が Parkin 依存的に膜電位を失ったミトコンドリアに移行することがわかりました．そこで，p62 欠損マウス由来の胚性線維芽細胞 (MEF) を脱共役剤の CCCP で処理して，免疫染色／及びミトコンドリア DNA の定量によってミトコンドリアの挙動を調べたのですが，予想に反してp62 欠損細胞でも異常ミトコンドリアの分解はあまり影響を受けていませんでした．

　一方，通常細胞では膜電位の低下したミトコンドリアが核近傍に集合・凝集するのに対して，p62 欠損細胞ではこの現象が全く観察されないことに気付きました．上記の現象は Parkin による異常ミトコンドリアのユビキチン化に依存しています．また，p62 欠損細胞に p62 を再導入すると，異常ミトコンドリアは再び核近傍に集合するようになります．つまり，p62 は（少なくともMEFにおいて）膜電位の低下したミトコンドリアの集合に必須の役割を担っているようです．

　もっとも，ミトコンドリア分解に関する結果は他の研究グループの結果と一致しておらず，解釈が難しいところです．例えば中戸川さんのスレッド（PubMed ID 20098416）にあるように，Springer らは p62 を knock down すると異常ミトコンドリアの分解が抑えられると報告していますし，Pang Yao らも最近，同様の知見を報告しています（JCB 189(4):671-9 の Fig. S3／データ汚いですが）．つまり，彼らの考えは「Parkin が異常ミトコンドリアをユビキチン化し、それを標的として p62 がミトコンドリアにリクルートされ、マイトファジーが進行する」というものです．我々の結果に関しても，p62 欠損 MEF で異常ミトコンドリアの分解が阻害されないのは，p62 を機能的に相補する（機能的に redundant な）因子が MEF に豊富に存在するからかもしれません．

　色々な意味で今後明らかにすべき課題の多い論文ですが，「p62 が MEF では異常ミトコンドリアの核近傍への凝集に関与している」という点では新規性のある（？）論文だと思っています．