DUBとの結合によりLUBACの直鎖ユビキチン生成は抑制されている

　脱ユビキチン化酵素CYLD, OTULINがLUBACとの結合を介して、LUBACによる直鎖状ユビキチン化を抑制することを発表しましたので報告します。

　LUBACの活性中心をもつHOIPのN末端には、種を越えて広範囲に保存されているPUB domainが存在し、AAA ATPaseであるVCPが結合するdomainとして知られているが、その機能はまだ解明されていなかった。
　VCPが結合しないPUB domain変異体HOIPを作成したところ、同変異体では直鎖状ユビキチン鎖生成能が亢進していることが判明した。PUB domainに脱ユビキチン化酵素(DUB)が結合している可能性を考え、質量分析法をおこなったところ、直鎖とK63鎖を分解できるDUBであるCYLDと、直鎖を特異的に分解するDUBであるOTULINが結合していることが判明した。
　CYLD, OTULINはVCP非依存的にPUB domainと恒常的に結合しており、直鎖状ユビキチン鎖生成を相乗的に抑制していることをin vitro assayで示した。また、HOIP KO MEFにHOIP野生型またはHOIP同変異体を入れ戻したMEFを作成し、TNF-α刺激下にNF-κB活性化経路を評価したところ、同変異体MEFではNF-κB活性化が促進していた。

　CYLD, OTULIN はいずれもNF-κB活性化経路を負に制御するDUB です。二つのDUBの結合は、NF-κB活性を重複して抑制していることを示唆しているのか、それとも、それぞれのDUBが特異的に制御している機能があるのか、を明らかにすることが、今後の検討課題と思われます。