ポドサイトにおけるカテプシンDの病態生理学的役割

　腎糸球体足細胞（ポドサイト）特異的カテプシンDノックアウトマウスについての論文についてご報告させて頂きます。カテプシンDのコンディショナルノックアウトマウスは順天堂大学　内山安男先生が作製されたものです。

　リソソームカテプシンの多くがシステインプロテアーゼでそのノックアウトマウスは長期に生存するのに対し、アスパラギン酸プロテアーゼのカテプシンDのノックアウトマウスは生後早期に死亡し、神経性セロイドリポフスチン蓄積症の症状を呈することから、他のカテプシンには無い独自の働きをもつことが示唆されています。私たちは、ポドサイトが終末分化細胞で神経特異的蛋白を多く発現していることより、カテプシンDが神経細胞と同様にポドサイトにおいても重要な役割を果たしていると考え、ポドサイト特異的カテプシンDノックアウトマウスの解析を行いました。
　ポドサイト特異的カテプシンDノックアウトマウスは、生後5ヵ月でタンパク尿が出現、生後1年頃より糸球体硬化が進行し、腎機能の増悪を認め、生存期間は野生型に比し有意に短いことが分かりました。また、このマウスのポドサイトはオートファジー不全とリソソーム蓄積症の病態を呈し、アポトーシスに至ることが確認されました。電子顕微鏡観察では、加齢と共に細胞質に充満するようにオートファゴソームやオスミウム好性顆粒が蓄積し、この蓄積物の成分としてミトコンドリアATP合成酵素サブユニットcが同定されました。これらの所見は小池先生、内山先生らがご報告されたカテプシンDノックアウトマウスの神経細胞と同様の所見でした。
　さらに、エンドサイトーシスで取り込まれたスリット膜関連タンパク（ポドシン・ネフリン）のアンフィソーム・リソソーム内への蓄積も認めました。ポドシン・ネフリンは糸球体の濾過障壁を構成する重要なタンパクであり、濾過障壁の崩壊によりタンパク尿を生じることが分かっています。カテプシンD欠損によりポドシン・ネフリンがリソソームに蓄積し、濾過障壁崩壊に至る可能性が示されました。
　本研究で、カテプシンDはポドサイトの恒常性維持に重要な役割を果たすことが明らかとなりました。また、ポドサイト特異的カテプシンDノックアウトマウスはポドサイト特異的Atg5ノックアウトマウスよりも早期にタンパク尿が生じ糸球体硬化に至ったのは大変興味深い結果でした。私たちは、サブユニットcやポドシン・ネフリンがリソソームに蓄積することが早期にポドサイト障害をもたらす原因ではないかと考えています。