Rubicon上昇を介したオートファジーの抑制が脂肪性肝疾患の病態を進展させる

過度の栄養が原因となる非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、極めて頻度の高い生活習慣病です。また、一部の症例は非アルコール性脂肪肝炎を経て重症化し、肝硬変、肝がんへと進行するため、病態進展をいかに抑制するかが課題となっています。今回我々は、オートファジーを抑制するタンパク質であるRubiconに注目し、NAFLDの病態進展との関連を検討しました。
脂肪酸を与えたヒト培養肝細胞（HepG2：ヒト肝癌由来細胞）や、高脂肪食（32%脂肪含有、４ヶ月）を与えたマウスの肝細胞では、Rubiconの発現が上昇してオートファジーが抑制されることを見出しました。また、このRubiconの発現を抑制することにより、培養肝細胞でもマウス肝臓でも、肝細胞内の脂肪蓄積量は減少し、肝細胞死も抑制されました。NAFLD患者の肝臓内でもRubiconタンパクの発現が上昇していること確認しました。本研究によって、脂肪性肝疾患は、Rubiconタンパクの発現上昇を介したオートファジー機能の低下により病態が進行することを明らかにしました。
本研究は後天的な環境要因（今回は高脂肪食摂取）によってオートファジーが低下し疾患が発症することを示した初めての例です。本研究成果により、今まで有効な薬物治療が存在しなかったNAFLDに対して、Rubiconを標的として、患者さんの肝内脂肪を減少させ、肝障害を軽減させる治療薬の開発が期待されます。