マイトファジー時のミトコンドリア分裂はオートファゴソーム形成と同時に起きる

先日出版された私たちの論文を紹介させていただきます。

ミトコンドリアの形態は非常に多様性に富んでおり、ミトコンドリア分裂装置と融合装置によって絶えず形態を変化させています。これまで、マイトファジー時には、ミトコンドリアの一部分が分解に適当な大きさに断片化されたのちに、オートファゴソームに包み込まれると考えられてきました。

本論文で、私たちは出芽酵母、メタノール資化性酵母と哺乳類培養細胞で、ミトコンドリア分裂必須因子 Dnm1/Drp1 をノックアウトしても、マイトファジーが見られることを明らかにしました。また、Dnm1/Drp1 KO 細胞でも、マイトファジー誘導時には小さな断片化したミトコンドリアとしてオートファゴソームに包み込まれていることを電子顕微鏡と蛍光顕微鏡観察により明らかにしました。さらに、タイムラプス解析によって、低酸素や鉄キレート剤によるマイトファジー誘導時には、チューブ状の大きなミトコンドリア上に、GFP-LC3 のシグナルが現れ、その部分での隔離膜の伸長と同時にミトコンドリアが出芽してきて、最後はミトコンドリアがオートファゴソームに包み込まれながら分裂することを明らかにしました。この現象は Drp1 KO 細胞でも同様に見られました。このようなマイトファジー時のミトコンドリアの断片化は、FIP200, ATG14, WIPI2 などの隔離膜形成過程に必須な因子に依存しており、隔離膜が伸長し、オートファゴソームへと成熟していく過程がミトコンドリアの断片化に重要な役割を果たしていると考えられます。

今回の論文で、先ずミトコンドリア分裂が起きてから、オートファジーによって認識されるという従来のマイトファジーモデルとは異なる、チューブ状の大きなミトコンドリアの一部が、オートファジーによって認識され、その部分でのオートファゴソーム形成に伴いミトコンドリアが切り取られるという新しいモデルを提唱することができました。今後は、一見正常に見える、つながった大きなミトコンドリアの一部がどのようにして認識されるのか、ミトコンドリアは Drp1 依存的分裂以外のどのような方法で分裂するのか、などの分子機構解明に進んでいきたいと考えています。

この論文は、JCB の Newest article の中で Spotlight として取り上げていただいておりますので、そちらも参考にしてただければと思います。