線虫の長寿命変異体のタンパク質発現プロファイルから分解系と老化制御を考える

　長寿命線虫変異体daf-2(Dauer formation 2)は、耐性幼虫になれない変異体スクリーニングで得られたミュータントです。線虫の寿命はWT常温では21日ですが、daf-2変異体は約1.5〜2倍の長寿になります。変異体の責任遺伝子DAF-2がインスリン/IGF-1受容体相同遺伝子をコードしていたことが報告され（Kimura KD, Sciene 1997）、寿命を制御する遺伝子要因について解析の足がかりとなりました。　その後、daf-2変異体とWTとの比較から「個体寿命を延ばすのに重要な因子」が顕在化するのではないかとの仮説に基づき、GENEチップなどによる比較解析が報告されてきました。その結果、インスリン/IGF-1様シグナルはdaf-16というフォークヘッド転写因子を介して、耐性幼虫化制御、生殖・発生制御、脂質代謝、ストレス応答および寿命制御に関連する遺伝子発現のon/offを制御していることが明らかとなってきました。

　本論文では、daf-2とWTのタンパク質発現量プロファイルを定量的プロテオミクス法を用いて解析しています。その結果、daf-2変異体で存在量が変化しているタンパク質86種類を同定されました。遺伝子レベルでの発現変化せず、かつタンパク質発現に変化が生じている因子群に関しては、タンパク質分解系の変動である可能性もある（かもしれない）という印象です。daf-2変異体で発現低下しているE3を表中に見つけましたが、存在量増リストの中にそのE3ターゲットがあるかもしれません。daf-2シグナリングは、線虫、ハエ、マウス、ヒトで高度に保存されており、細胞内代謝を抑圧する条件が揃えば、個体は長寿化する余地があるということを示唆していると解釈できます。

※耐性幼虫：線虫は飢餓など環境が悪化すると、長い期間餌なしで生存可能な耐性幼虫という状態に変化する性質をもつ。耐性幼虫は脂肪を体内に蓄積してエネルギーを節約しながら、外部環境が改善されると正常発生に復帰する。たとえば、耐性幼虫期、また耐性幼虫から正常発生への復帰、など各段階にオートファジーや各種タンパク分解系の関与があるかもしれず、興味深い表現型です。