自分しか切らないプロテアーゼ？

　カスパーゼ（Casp）12は、マウスではERストレスからのアポトーシスに重要と考えられているが、Casp12-/-マウスの解析からは少なくとも無くても良いことが示されている。Casp12は、Casp1, 4, 5とともに炎症関連カスパーゼであり、構造的にグループを成す。大部分のヒトはCasp12遺伝子にin-frameストップコドンを持ち、酵素本体は翻訳されていない。アフリカ人の一部でCasp12の全長を発現する一塩基置換を持つが、有意に重症敗血症にかかりやすいことが示された。その後、Casp12-/-マウスで敗血症に抵抗性を示すこと、Casp12はCasp1に直接結合し活性を抑えること、それにはCasp12の活性は必要ないこと、などが示され、Casp12はヒト・マウス両方において、Casp1を通じて炎症反応を抑制することが示された。即ち（多くの場合）Casp12はない方が良いというわけだ（ただし、LPSショックに感受性になってしまう）。
　本論文では、そのメカニズムを知るためにCasp12の酵素学的解析をした。その結果、Casp12は確かに自己消化酵素活性（分子間及び分子内の両方）を持ち、自己消化部位（…ATAD↓）を含むペプチド基質も分解することが判明した（ただし比活性はCasp3の数万分の一）。しかし、Casp1, 4, 5はもちろん、Casp3, 8, 9も、これらの基質であるPARP, IL-1β, IGF, ICADなども、全く切断しなかった。カスパーゼ3の数100の基質を同定しうるdiagonal 2次元電気泳動-マス解析を用いたプチプロテオミックな方法でも、全く基質が同定されなかった。作者らも認めているように、これだけの解析からCasp12の基質は自分自身だけ、というのは言い過ぎであるが、かなりシャープな基質特異性を持つ可能性は高い（ただし、ATADという配列を持つタンパク質はヒトに100個以上ある）。また、Casp12はCasp1との複合体中で、Casp1には切られず、自己消化はすることを示しているが、上述のようにCasp1阻害にCasp12活性は不要のため、Casp12自己消化の意義は未だに不明である。現在、Casp12-/-マウスにC→A型不活性Casp12をTgするなどして、この点を解析しているそうだ。
　門外漢なので、バックグラウンドや実験の解釈に誤りがありましたら、是非ともお教えください。