オートファジーストレスとリソソームストレスを活用した肺線維症治療戦略

研究代表者 小林 俊彦（Toshihiko Kobayashi） 東京大学医科学研究所・国際ワクチンデザインセンター ヒト免疫学分野　 特任講師 -

研究課題の概要と計画

Autophagic stress (AS)はオートファジーの誘導とリソソームの分解能のバランスの破綻により生じ、オートファジーの障害やオートファジー関連小胞の輸送障害、過剰なオートファジー誘導などがASを引き起こす。一方、Lysosomal stress (LS)はリソソームの機能や輸送の障害、またリソソームに依存した代謝障害などで生じ、分解機能の低下によるリソソーム病の原因ともなりうる。本研究では、免疫細胞におけるAutophagic stress (AS)とLysosomal stress (LS)の実態、およびASとLSによる免疫細胞の代謝変容と機能制御のメカニズムの分子基盤を明らかにし、こうしたストレス応答を活用した新規慢性炎症治療法を作出することを目標とする。リソソームに発現するアミノ酸トランスポーターの機能解析を切り口に、Autophagic stress (AS)およびLysosomal stress (LS)を制御し、マクロファージの機能を組織修復性に変向させることで治療に応用することを目指す。

本研究課題に関連する代表的論文3報

Kobayashi T, Nguyen-Tien D, Sorimachi Y, Sugiura Y, Suzuki T, Karyu H, Shimabukuro-Demoto S, Okamura T, Taguchi T, Ueki K, Kato N, Goda N, Dohmae N, Takubo K, Suematsu M, Toyama-Sorimachi N. SLC15A4 mediates M1-prone metabolic shift in macrophages and guards immune cells from metabolic stress. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2021, 118(33):e2100295118.

Kobayashi T, Nguyen-Tien D, Ohshima D, Karyu H, Shimabukuro-Demoto S, Yoshida-Sugitani R, Toyama-Sorimachi N. Human SLC15A4 is crucial for TLR-mediated type I interferon production and mitochondrial integrity. Int Immunol., 2021, 33(7):399-406.

Toyama-Sorimachi N, Kobayashi T. Lysosomal amino acid transporters as key players in inflammatory diseases. Int. Immunol., 2021, 33(12): 853-58.

キーワード

amino acid transporter, autophagic stress, lysosomal stress, chronic inflammation, inflammation resolution, macrophage, metabolism