Atgタンパク質とミクロリポファジーの関係

研究代表者 辻 琢磨（Takuma Tsuji） 順天堂大学・医学研究科・老人性疾患病態・治療研究センター分子細胞学　特任助教 https://research-center.juntendo.ac.jp/rojinsei_shikkan/

研究課題の概要と計画

オートファジー関連（Atg）タンパク質を中心としたマクロオートファジーの分子機構が明らかになりつつある一方で、Atgタンパク質とミクロオートファジーの関係は不明なままである。静止期の出芽酵母ではミクロオートファジーにより脂肪滴が液胞内に取り込まれる（静止期ミクロリポファジー）。我々は以前、ステロール輸送タンパク質Ncr1（液胞膜貫通タンパク質）とNpc2（液胞内腔タンパク質）が静止期ミクロリポファジーに必須であること、マクロオートファジー不全細胞ではこれらのタンパク質がドット様構造に異常局在してしまうことを報告した。その後の解析で、マクロオートファジー不全細胞培地中に蓄積した代謝産物の濃度に依存して、Ncr1とNpc2の異常局在が起きていることが明らかになった。この結果から代謝産物の濃度さえ正常であればミクロリポファジーが起こりうること、すなわちatg遺伝子欠損は代謝異常を介してミクロリポファジー不全を引き起こしているという仮説をたてた。本研究ではこの仮説を検証するため、代謝産物の異常蓄積の原因、Ncr1/Npc2局在変化の機構、Atgタンパク質依存性・非依存性ミクロリポファジーの違いなどを明らかにする。

本研究課題に関連する代表的論文3報

Orii M#, Tsuji T#(equal contribution), Ogasawara Y, Fujimoto T. Transmembrane phospholipid translocation mediated by Atg9 is involved in autophagosome formation. J. Cell Biol., 2021, 220, e202009194

Tsuji T, Cheng J, Tatematsu T, Ebata A, Kamikawa H, Fujita A, Gyobu S, Segawa K, Arai H, Taguchi T, Nagata S, Fujimoto T. Predominant localization of phosphatidylserine at the cytoplasmic leaflet of the ER, and its TMEM16K-dependent redistribution. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2019, 116, 13368-73.

Tsuji T, Fujimoto M, Tatematsu T, Cheng J, Orii M, Takatori S, Fujimoto T. Niemann-Pick type C proteins promote microautophagy by expanding raft-like membrane domains in the yeast vacuole. eLife, 2017, 6, e25960.

キーワード

リポファジー、脂肪滴、ニーマン・ピック病C型、ミクロオートファジー、膜脂質