膜タンパク質の選択的リソソーム分解を介した新規品質管理機構の解明

研究代表者 林 裕輝（Yuki Hayahsi） 東京大学・大学院薬学系研究科　特任研究員 https://saijyou.f.u-tokyo.ac.jp

研究課題の概要と計画

小胞体におけるフォールディングに失敗した不良膜タンパク質は様々な疾患の原因となる有害なものであるため、分解されて細胞から除去される。これまで、小胞体に蓄積した多種多様な不良膜タンパク質を選択的に分解する経路としては、プロテアソーム依存的な小胞体関連分解（ERAD）しか知られていなかった。しかし我々の最近の研究から、小胞体には選択的リソソーム分解を介した膜タンパク質の新たな品質管理機構が存在することが明らかとなった（投稿準備中）。これは、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の原因となる変異膜タンパク質をはじめ、小胞体膜上の様々な不良膜タンパク質が細胞質アダプター分子TOLLIPに認識され、リン脂質PI3Pが豊富な小胞へと移行したのちリソソーム分解されるという経路である。また、この経路は近年盛んに研究されているマクロオートファジーを介した小胞体そのものの分解機構macro ER-phagyとは異なるモードのオートファジーであると考えられる。ただし、ERADに加えてリソソーム分解経路が膜タンパク質品質管理機構として存在する意義や、この経路とmacro ER-phagyをはじめとする他のモードのオートファジーとのメカニズムの違いは不明瞭である。本研究では、TOLLIPによる基質の（1）認識、（2）小胞体からの搬出、（3）小胞輸送の機序を解析することで、これらの問いの解決を目指す。

本研究課題に関連する代表的論文3報

Schulz J, Avci D, Queisser MA, Gutschmidt A, Dreher L-S., Fenech EJ., Volkmar N, Hayashi Y, Hoppe T, Christianson JC. Conserved cytoplasmic domains promote Hrd1 ubiquitin ligase complex formation for ER-associated degradation (ERAD) J. Cell Sci., 2017, 130:3322-3335.

Fujisawa T, Takahashi M, Tsukamoto Y, Yamaguchi N, Nakoji M, Endo M, Kodaira H, Hayashi Y, Nishitoh H, Naguro I, Homm K, Ichijo H. The ASK1-specific inhibitors K811 and K812 prolong survival in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Hum. Mol. Genet., 2016, 25:245-253.

Hayashi Y, Homma K, Ichijo H. SOD1 in neurotoxicity and its controversial roles in SOD1 mutation-negative ALS. Adv. Biol. Regul., 2016, 60:95-104.

キーワード

ER quality control, ER-phagy, ER stress, membrane protein, TOLLIP, ubiquitin