ESCRT経路によるミクロオートファジー/プロテアソーム分解振り分け機構の解明

研究代表者 平山 尚志郎（Shoshiro Hirayama） 東京大学・薬学系研究科　助教 https://tanpaku.f.u-tokyo.ac.jp/newssummary.html

研究課題の概要と計画

多くの神経変性疾患では、ユビキチン化されたタンパク質凝集体が、神経細胞の細胞質において観察される。これら神経変性疾患の原因となる凝集性タンパク質は、ユビキチン-プロテアソーム系とオートファジー-リソソーム経路の両方で分解されることが知られている。しかし、ユビキチン化された凝集性タンパク質が、プロテアソーム分解とリソソーム分解にどのように振り分けられているのか、メカニズムについて不明な点が多い。我々はアルツハイマー病をはじめさまざまな神経変性疾患で神経細胞内外において凝集を形成し神経細胞死を引き起こすtauタンパク質に注目した。これまでtau凝集を維持するヒト培養細胞を用いたゲノムワイドCRISPRノックアウトスクリーニングを行い、凝集tauのクリアランスを制御する因子の網羅的な探索を行った。スクリーニングとその後の解析から、意外なことにESCRT経路が、tau凝集のミクロオートファジーによる分解のみならずプロテアソーム分解に関わることを捉えている。本研究では、同定した因子についてより詳細に解析を行い、凝集タンパク質がESCRT経路により、どのようにミクロオートファジー分解とプロテアソーム分解に割り振られているのか分子メカニズムと生理的意義を明らかにすることを目指す。

本研究課題に関連する代表的論文3報

Hashimoto E, Okuno S, Hirayama S, Arata Y, Goto T, Kosako H, Hamazaki J, Murata S. Enhanced O-GlcNAcylation Mediates Cytoprotection under Proteasome Impairment by Promoting Proteasome Turnover in Cancer Cells. iScience, 2020, Jul 24;23(7):101299. doi: 10.1016/j.isci.2020.101299.

Hirayama S, Sugihara M, Morito D, Iemura SI, Natsume T, Murata S, Nagata K. Specific Modification of Aged Proteasomes Revealed by Tag-Exchangeable Knock-In Mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2018, May 1;115(18):E4199-E4208. doi: 10.1073/pnas.1711017115.

Tomita T, Hirayama S, Sakurai Y, Ohte Y, Yoshihara H, Saeki Y, Hamazaki J, Murata S. Entire photodamaged chloroplasts are transported to the central vacuole by autophagy. Mol. Cell. Biol., 2018, ec 11;39(1):e00426-18. doi: 10.1128/MCB.00426-18.

キーワード

ユビキチン、プロテアソーム、タンパク質凝集、ESCRT複合体、ミクロオートファジー