異常細胞外タンパク質分解の選択性の分子機構解析

研究代表者 板倉 英祐（Eisuke Itakura） 千葉大学・大学院理学研究院　准教授 https://chibau-cellbiology.jimdofree.com/

研究課題の概要と計画

血液や間質液である細胞外領域にも多様な自己タンパク質が機能する。しかし、これら細胞外タンパク質も細胞内と同様に熱ストレスなど様々なストレスを受け変性する。生体内のプロテオスタシス全体像を理解するうえで、細胞外のタンパク質品質管理システムを理解することは必要不可欠であるが、細胞外タンパク質分解経路は研究がほとんど進展していない。近年当研究室では哺乳類培養細胞系を用いて、細胞外シャペロン（Clusterin）に捕捉された細胞外変性タンパク質が、細胞膜上ヘパラン硫酸結合を介して選択的エンドサイトーシスされ、細胞内でリソソーム分解されるCRED（Chaperone and Receptor mediated Extracellular protein Degradation）経路を明らかとした（JCB 2020）。その基質選択性や、取込み選択性へ迫り、細胞外タンパク質選択的取込みの分子機構を解明する。さらにClusterin以外の因子を介した細胞外タンパク質分解経路の解析も進めている。複数種の新規細胞外シャペロンの同定に成功し、それぞれの基質分解性と生理的役割を解析している。また、細胞表面のタンパク質性受容体のみによる細胞外タンパク質の分解量増進の現象をとらえることができた。これらの研究を推し進めることで、細胞外タンパク質分解のマルチな分解経路と機能の解明を目指す。

本研究課題に関連する代表的論文3報

Tomihari A, Chiba M, Matsuura A, Itakura E. Protocol for quantification of the lysosomal degradation of extracellular proteins into mammalian cells. STAR Protoc., 2021 Nov 23;2(4):100975.

Uesugi R, Ishii S, Matsuura A, Itakura E. Labeling and measuring stressed mitochondria using a PINK1-based ratiometric fluorescent sensor. J Biol Chem., 2016, Jul 7;63(1):21-33.

Itakura E*. Chiba M, Murata T, Matsuura A. (*single corresponding author) Heparan sulfate is a clearance receptor for aberrant extracellular proteins. J. Cell Biol., 2021, Nov;297(5):101279.

キーワード

細胞外タンパク質品質管理、細胞外シャペロン、細胞外タンパク質分解、Clusterin、アミロイド