オートファジーから眺める神経変性疾患の選択的脆弱性のメカニズム

研究代表者 浅川 和秀（Kazuhide Asakawa） 東京医科大学・医学科　准教授 https://kazuhide-asakawa.com/

研究課題の概要と計画

神経変性疾患は、特定のタイプの神経細胞だけが変性する選択的脆弱性（Selective vulnerability）を示します。全身の筋力が衰える神経難病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、以下のような選択的脆弱性によって特徴づけられます。
①運動ニューロンが特異的に変性し、感覚ニューロンや介在ニューロンは保たれる
②速い、かつ疲労しやすい筋収縮を指令する運動ニューロンほど、変性し易い
③眼球運動を制御する運動ニューロンは保たれる
私は、動物の多様な細胞種のオートファジー流動をイメージングによって定量するゼブラフィッシュ系統を構築する過程で、上記のALSの選択的脆弱性が、オートファジー流動の相対的な高低とよく相関していることを見出しました。本研究では、ALSにおいて変性しやすいニューロンほどオートファジー流動が亢進している、という独自の発見を基にして、オートファジー流動のin vivoイメージング法、光遺伝学によるストレス誘導法、細胞内エネルギーの可視化法、の３つの技術を組み合わせることで、ALSにおける選択的脆弱性とオートファジー流動の因果関係の検証を試みます。これにより、ALS病態の理解を深め、将来的にオートファジーを標的とした新たなALSの治療戦略の構築に貢献することを目指します。

本研究課題に関連する代表的論文3報

Asakawa K, Handa H, Kawakami K. Optogenetic modulation of TDP-43 oligomerization accelerates ALS-related pathologies in the spinal motor neurons. Nature Communications, 2020, 11:1004

Asakawa K and Kawakami K. Protocadherin-mediated cell repulsion controls the central topography and efferent projections of the abducens nucleus. Cell Reports, 2018 24:1562-1572

Asakawa K, Gembu A and Kawakami K. Cellular dissection of the spinal cord motor column by BAC transgenesis and gene trapping in zebrafish. Frontiers in Neural Circuits, 7:100

キーワード

ALS, selective vulnerability, motor neuron, autophagic flux, TDP-43, stress granule, optogenetics, metabolism, ATP, zebrafish