直鎖状ユビキチン鎖が制御する新規オートファジー機構の解明

研究代表者 及川 大輔（Oikawa Daisuke） 大阪市立大学・大学院医学研究科　准教授 http://osaka-cu-1seika.umin.jp/

研究課題の概要と計画

ユビキチンのN末端を介した特殊な連結様式により形成される「直鎖状ユビキチン鎖」は、NF-Bなどの炎症シグナルや細胞死を制御するユニークかつ希少なユビキチン鎖として、大きな注目を集めている。これまでの研究から、細胞内で直鎖状ユビキチン鎖を生成する唯一のE3複合体としてHOIL-1L、HOIP、SHARPINからなるLUBAC(linear ubiquitin chain assembly complex)が同定され、様々な疾患と関連することが報告されている。また近年では、Xenophagyなどの選択的オートファジー系にも寄与することが示されている。本研究では、申請者がこれまで見出している直鎖状ユビキチン鎖を介したオートファジーの新規制御機構について解析を進める。具体的には、直鎖状ユビキチン鎖の代謝異常に伴い亢進する、プロテアソームに依存しない新規タンパク質分解機構の解明を進めるほか、各種選択的オートファジーに対する直鎖状ユビキチン鎖の寄与について、マイトファジーや神経変性疾患との関連性を含め解析する。さらに、独自のLUBAC活性阻害剤を利用して、直鎖状ユビキチン鎖が制御する新規オートファジー系の探索と分子基盤の解明を進める。

本研究課題に関連する代表的論文3報

Oikawa D, Sato Y, Ohtake F, Komakura K, Hanada K, Sugawara K, Terawaki S, Mizukami Y, Phuong HT, Iio K, Obika S, Fukushi M, Irie T, Tsuruta D, Sakamoto S, Tanaka K, Saeki Y, Fukai S, Tokunaga F. Molecular bases for HOIPINs-mediated inhibition of LUBAC and innate immune responses. Communications Biology. 2020, 3:163.

Katsuya K*, Oikawa D*, Iio K, Obika S, Hori Y, Urashima T, Ayukawa K, Tokunaga F. Small-molecule inhibitors of linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC), HOIPINs, suppress NF-κB signaling. Biochem Biophys Res Commun. 2019, 509:700-706. *equally contributed.

TNakazawa S*, Oikawa D*, Ishii R*, Ayaki T, Takahashi H, Takeda H, Ishitani R, Kamei K, Izumi T, Kawakami H, Iwai K, Hatada I, Sawasaki T, Ito H, Nureki O, Tokunaga F. Linear ubiquitination is involved in the pathogenesis of optineurin-associated amyotrophic lateral sclerosis. Nature Communications. 2016, 7:12547. *equally contributed.

キーワード

linear ubiquitin chain, LUBAC inhibitor (HOIPIN), mitophagy.