鉄濃度依存的なフェリチンのオートファジー経路選択性の解析

研究代表者 藤田 宏明（Fujita Hiroaki） 京都大学・大学院医学研究科　助教 http://www.mcp-kyoto-u.jp

研究課題の概要と計画

ミクロオートファジーは、後期エンドソームやリソソーム膜が陥入することで細胞質の基質をリソソームへと運ぶが、これまで精力的に研究されてきたマクロオートファジーに対し、その分子機序は十分には解明されていない。申請者の所属研究室では鉄貯蔵タンパク質であるフェリチンが鉄欠乏時にはマクロオートファジー、鉄過剰時にはミクロオートファジーによりリソソームへと輸送されることを見出してきた。上記背景の元、ミクロオートファジー経路の制御機構を明らかにするために、細胞内フェリチン量を定量するレポーターを作成し、CRISPR スクリーニングにより鉄過剰時のフェリチン分解に関与する因子を網羅的に同定し、フェリチンをマクロオートファジー経路での分解に導くオートファジーレセプターであるNCOA4 をはじめ複数の遺伝子の同定に成功した。本研究では同定した因子の詳細な解析を行い、今まで未解明であったミクロオートファジー経路の分子機構、生理的意義の解明を目指す。

本研究課題に関連する代表的論文3報

Asano T, Komatsu M, Yamaguchi-Iwai Y, Ishikawa F, Mizushima N. and Iwai K. Distinct mechanisms of ferritin delivery to lysosomes in iron-depleted and iron-replete cells. Mol. Cell. Biol. 2011, 31:2040-2052.

Moroishi T, Nishiyama M, Takeda Y, Iwai K. and Nakayama KI. The FBXL5-IRP2 axis is integral to control of iron metabolism in vivo. Cell Metabolism 2011, 14: 339–351.

Asano T., Koike M, Sakata SI, Takeda Y, Nakagawa T, Hatano T, Ohashi S, Funayama M, Yoshimi K, Asanuma M, Toyokuni S, Mochizuki H, Uchiyama Y, Hattori N, and Iwai K. Possible involvement of iron-induced oxidative insults in neurodegeneration. Neurosci. Lett. 2015, 588:29-35.

キーワード

鉄代謝、フェリチン、ミクロオートファジー