細胞外タンパク質の選択的分解経路の分子機構解析

研究代表者 板倉 英祐（Eisuke Itakura） 千葉大学・細胞機能制御研究室　准教授 https://chibau-cellbiology.jimdofree.com/

研究課題の概要と計画

哺乳類の細胞外（血液・体液）に存在する変性した自己タンパク質を選択的分解するこれまで知られていない新しいタイプのマルチモードオートファジーの解明に迫る。多細胞生物では細胞外、つまり血液や体液中に多様な自己タンパク質が分泌され機能する。これら細胞外タンパク質は、細胞内と同様に熱ストレスや酸化ストレスのみならず、ずり応力やアシドーシスによるpHの変化など様々なストレスに暴露される。近年、我々は変性した細胞外タンパク質が細胞外シャペロンClusterinによって認識され、選択的にエンドサイトーシスによって分解されるChaperon and Receptor mediated Extracellular protein Degradation (CRED)システムを発見した。しかしCREDシステムにおけるエンドサイトーシスがどのようなメカニズムによって選択的認識されているのかわかっていない。本課題では、細胞外の変性タンパク質を選択的に分解する分子機構の解明を目指す。
細胞外シャペロン複合体の取込みには細胞膜表面受容体が必要であると予想される。遺伝子スクリーニング結果から得られた受容体候補から、遺伝子欠損細胞、in vitro結合実験、受容体ドメインタンパク質の精製、競争阻害実験などから受容体を絞り込む。さらに細胞外シャペロンと受容体の結合様式の分子機構解析などから、選択的分解に関わる分子機構の理解を目指す。

本研究課題に関連する代表的論文3報

Itakura E*. Chiba M, Murata T, Matsuura A. (*single corresponding author) Heparan sulfate is a clearance receptor for aberrant extracellular proteins. J Cell Biol. 2020, Mar 2;219(3).

Ishii S, Matsuura A, Itakura E. Identification of a factor controlling lysosomal homeostasis using a novel lysosomal trafficking probe. Sci Rep. 2019, Aug 12;9(1):11635.

Itakura E, Zavodszky E, Shao S, Wohlever ML, Keenan RJ, and Hegde RS Ubiquilins chaperone and triage mitochondrial membrane proteins for degradation. Molecular Cell. 2016, Jul 7;63(1):21-33.

キーワード

細胞外シャペロン、細胞外タンパク質、Clusterin、細胞外タンパク質品質管理、アミロイド、ヘパラン硫酸