オートファジーによるRNA修飾ヌクレオシドの分解と再利用の解明

研究代表者 魏　范研（Wei Fanyan） 東北大学・加齢医学研究所　教授 https://www.modomics-medicine.com/

研究課題の概要と計画

オートファジーによる物質分解は細胞の重要な生存戦略の一つである。近年、タンパク質のみならず、リボソームRNA (rRNA)やトランスファーRNA(tRNA)といったRNAもオートファジーで選択的に分解され、核酸代謝を調節することで細胞生存に寄与することが明らかになりつつある。一方、RNAには多彩な化学修飾が存在することが知られており、これらのRNA修飾に対する脱修飾酵素は一般的に存在しないため、RNAが一塩基まで分解された後も化学修飾が塩基上に存在し続けると考えられる。しかし、RNAオートファジーの結果生じるこれら化学修飾を含むRNA塩基（修飾ヌクレオシド）が細胞内外でどのような挙動を示し、また、細胞機能にどのような影響を与えうるかといった点については未解明である。そこで本研究は哺乳動物細胞において、オートファジーによって誘導される①細胞内修飾ヌクレオシドの産生機構と②細胞内外における修飾ヌクレオシドの新たな生理機能に焦点を当て、修飾ヌクレオシドの観点からRNAオートファジーの意義の解明を目指す。

本研究課題に関連する代表的論文3報

Hirayama, M, Wei FY*, Chujo T, Oki S, Yakita M, Kobayashi D, Araki N, Takahashi N, Yoshida R, Nakayama H, Tomizawa K. FTO demethylates cyclin D1 mRNA and controls cell cycle progression. Cell Rep. 2020, 31, 107464. *Corresponding Author and Lead Author.

Fakruddin M, Wei FY, Suzuki T, Asano K, Kaieda T, Omori A, Fujimura A, Kaitsuka T, Miyata K, Araki K, Oike Y, Scorrano L, Suzuki T, and Tomizawa K. Defective mitochondrial tRNA taurine-modification activates global proteostress and leads to mitochondrial disease. Cell Rep. 2018, 22, 482-496.

Wei FY, Zhou B, Suzuki T, Miyata K, Ujihara Y, Horiguchi H, Takahashi N, Xie P, Michiue H, Fujimura A, Kaitsuka T, Matsui H, Koga Y, Mohri S, Suzuki T, Oike Y, and Tomizawa K. Cdk5rap1-mediated 2-methylthio modification of mitochondrial tRNAs governs protein translation and contributes to myopathy in mice and humans. Cell Metab. 2015, 21, 428-442.

キーワード

Nucleotide metabolism、RNA modification、nucleotide transport、lysosome、G-protein coupled receptor