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時計タンパク質のサーカディアン崩壊の時空間制御

写真:深田吉孝

東京大学 大学院理学系研究科
生物化学専攻 教授
深田 吉孝

約1日周期の生物リズムを生み出す概日時計は、多くの生物に普遍的かつ重要な生理機能の一つであり、急進展したリサーチフロントとして注目されている。この概日時計の振動形成には、時計遺伝子の転写・翻訳を介したフィードバックループが中心的な役割を果たしていると考えられている。一方、規定された時刻に転写・翻訳された時計蛋白質は、細胞内の特定の場所で厳密に決められたタイミングで分解されなければ、次の転写・翻訳サイクルは正確にリスタートできない。つまり、一群の時計蛋白質の精密な分解制御は、サーカディアンリズムの形成に極めて重要なメカニズムといえる。申請者はこれまでに、時計タンパク質E4BP4、CRY2及びCLOCKに着目した研究を展開し、これら時計タンパク質の多段階リン酸化が、これら時計蛋白質の分解サイクルにおいて決定的な分解シグナルとなることを世界に先駆けて報告した。本研究では、この段階的なリン酸化制御機構を解明するために、各時計タンパク質の分解の引き金を引くと予想されるプライミングキナーゼの同定とその制御機構の解明にチャレンジする。さらに、これら時計蛋白質の分解シグナルに変異を加えた遺伝子改変マウスを作製し、多段階リン酸化を導く分解シグナルの生理的意義に個体レベルからアプローチしたい。このような解析を通じて、転写調節機構の解析を中心に進展してきた当該分野の研究に新風を吹き込み、概日リズム形成におけるタンパク質分解の重要性に迫りたい。

本研究課題に関連する代表的論文3報

  1. Harada, H., Sakai, M., Kurabayashi, N., Hirota, T. and Fukada, Y.: Ser557-phosphorylated mCRY2 is degraded upon synergistic phosphorylation by GSK-3b.J. Biol. Chem., 280, 31714-31721(2005).
  2. Doi, M., Okano, T., Yujnovsky, I., Sassone-Corsi, P. and Fukada, Y.: Negative control of circadian clock regulator E4BP4 by casein kinase Ie-mediate phosphorylation.Curr. Biol.,14, 975-980 (2004).
  3. Doi, M., Nakajima, Y., Okano, T. and Fukada, Y.: Light-induced phase-delay of the chicken pineal circadian clock is associated with the induction of cE4bp4, a potential transcriptional repressor of cPer2 gene.Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 98, 8089-8094 (2001).

ひと言!

サーカディアンリズムの研究分野から本特定領域研究に公募研究として採択していただき、誠に有り難うございます。時計タンパク質の分解メカニズムの解明を通して、本研究班に少しでも貢献したいと考えております。私共が注目しているのは、分解を導く(であろう)標的タンパク質のリン酸化現象です。本研究班において、タンパク質分解のご専門の方々から多くの事を学ばせていただけることを楽しみにしております。ご指導いただけますように、どうぞ宜しくお願い申し上げます。

Web page

http://www.biochem.s.u-tokyo.ac.jp/fukada-lab/index-j.html

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