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ＥＳＣＲＴ関連因子との相互作用によるカルパイン７／ＰａｌＢＨの生理機能

動物において組織普遍的に存在するm-、μ-カルパインは、C末端側に連続した５つのEF-hand（PEF）ドメインをもつカルシウム依存性のプロテアーゼである。カビにはPEFドメインを欠きN末端側にMIT様ドメインをもつ非典型的カルパインPalBが存在し、pH環境に応答して転写因子の限定分解に関与し、遺伝子発現制御を司っている。哺乳類にも、PalBホモログであるカルパイン７/PalBH（以下CAPN7）が存在するが、酵素活性を有するか否かを含め生理機能は全く不明である。一方、ESCRTは、エンドソーム内部小胞形成、ウイルス出芽、細胞質分裂などにおける選別輸送・細胞膜切断に関わる多因子複合体システムであるが、カルパイン小サブユニット様のPEFタンパク質であるALG-2の相互作用因子がESCRTシステムに含まれ（ESCRT-IおよびAlix）、また、CAPN7がMITドメインを介してESCRT-III経路に組み込まれることが明らかになってきた。CAPN7と相互作用する因子が、酵素の活性化や基質のリクルートに関わっている可能性がある。本研究は、CAPN7の自己消化および人工基質切断を指標とした酵素反応解析、新規ESCRT-III様因子IST1との相互作用解析やMITドメインおよびプロテアーゼドメインの構造生物学的解析を中心にCAPN7の生理機能解明に向けた基礎的知見の集積を目指す。

 

本研究課題に関連する代表的論文3報

1. Yorikawa, C., Takaya, E., Osako, Y., Tanaka, R., Terasawa, Y., Hamakubo, T., Mochizuki, Y., Iwanari, H., Kodama, T., Maeda, T., Hitomi, K., Shibata, H., Maki, M. (2008) Human calpain 7/PalBH associates with a subset of ESCRT-III-related proteins in its N-terminal region and partly localizes to endocytic membrane compartments. J. Biochem. 143, 731-7452.
2. Shibata H, Suzuki H, Kakiuchi T, Inuzuka T, Yoshida H, Mizuno T, Maki M. (2008) Identification of Alix-type and non-Alix-type ALG-2-binding sites in human phospholipid scramblase 3: Differential binding to an alternatively spliced isoform and amino acid-substituted mutants. J Biol Chem. 283, 9623-9632.
3. Suzuki H, Kawasaki M, Inuzuka T, Okumura M, Kakiuchi T, Shibata H, Wakatsuki S, Maki M. (2008) Structural basis for Ca²⁺-dependent formation of ALG-2/Alix peptide complex: Ca²⁺/EF3-driven arginine switch mechanism. Structure. 16, 1562-1573.

ひと言！

カルパイン７のプロテアーゼドメインの活性中心残基は、一次構造上、保存されています。従って、酵素活性が容易に検出できないカルパイン７にも必ずプロテアーゼ活性があり、活性化因子も存在すると信じています。ニワトリが空を飛ぶ程度かも知れませんが、それでも羽（プロテアーゼドメイン）はそのためにあると自分に言い聞かせています。

Web page

http://www.agr.nagoya-u.ac.jp/~mcr/

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