オートファジーフォーラム

• p62のオリゴマー化は酸化ストレス条件下で細胞生存的なオートファジーを誘導する
• Posted by ニューカッスル大学 Biosciences Institute　片浦 哲志
• 投稿日 2021/07/30

イギリス・ニューカッスル大学のViktor Korolchuk研究室にて，順天堂大学・斉木先生のご紹介のもと計1年間の客員研究員を経て，この7月からポスドクとして着任しました片浦と申します．

本論文は3年前，私の着任より前にNature Communicationsに掲載されたものですが，これに関連したプロジェクトで現在Viktorがポスドク(2年間)を募集しておりまして，もし興味をお持ちの方がいらっしゃればと思い投稿させて頂きました．論文紹介の後にViktorからのポスト紹介がありますのでご一読頂けましたら誠に幸いです．

Oxidation of SQSTM1/p62 mediates the link between redox state and protein homeostasis (Carroll et al., Nat Commun. 2018, 9(1):256).
本論文では，マウス脳組織やショウジョウバエにおいて高齢になるとp62やオリゴマー化したp62が蓄積することに着目し，p62オリゴマー化のメカニズムについて解析しています．MEF細胞に対し酸化ストレスを誘導すると同様のp62オリゴマーが観察されますが，p62のシステイン残基のうちC105A, C113A変異体ではオリゴマー形成能が低下したことから，オリゴマー形成にこれらのシステイン残基による相互作用が重要であることが分かりました．また，C105A/C113A p62変異体を発現させると，野生型p62に比べ細胞の酸化ストレス下でのオートファジー誘導活性・細胞生存率が顕著に低下することから，p62の酸化とそれに伴うオリゴマー化が酸化ストレス条件下でのオートファジー誘導と細胞生存に重要な役割を果たすことが明らかになりました．(ヒト組織でのデータはレフェリーとの戦いの末除いてしまったそうですが，) ALS患者で見られるp62のK102E変異でもp62のオリゴマー化が阻害されオートファジー能が低下したこと，また冒頭の通り高齢のマウスやショウジョウバエでオリゴマー化p62が蓄積することから，p62によるオートファジー誘導を介したレドックスシステムは加齢や神経変性疾患に関与する重要なメカニズムであることが示唆されます．

現在募集のプロジェクトでは上記論文に付随して，酸化ストレス条件下におけるp62(+その他レセプター)依存的オートファジーの基質選択性について検討すると同時に，最近同定したp62の選択的分解を誘導する新規オートファジー誘導剤の作用機序解明を目的としております．以下Viktorよりポストの紹介となりますので，もし興味をお持ちの方がいらっしゃいましたらViktor Korolchuk (viktor.korolchuk@ncl.ac.uk)または片浦哲志(tetsushi.kataura@ncl.ac.uk)までご連絡頂けましたら誠に幸いです．長文となり，また本来の利用法と異なりまして大変恐縮ですが，何卒宜しくお願い申し上げます．

A postdoc position is available in the laboratory of Dr. Viktor Korolchuk at Newcastle University, UK. One of the main directions in the lab investigates the mechanisms by which autophagy is activated in response to oxidative stress. Previously, we have identified that selective autophagy receptors, including p62, contain oxidation-sensitive cysteine residues which mediate receptor oligomerisation in response to the elevated levels of reactive oxygen species (Carroll et al., Nat Commun. 2018, 9(1):256). This process allows for the activation of pro-survival autophagy in stress conditions. The importance of this mechanism for cell survival is highlighted by our findings that perturbation of p62 oxidation in humans may result in age-related neurodegenerative disease. We continue testing the hypothesis that redox sensitivity of p62 and other autophagy receptors may have evolved in vertebrates as a mechanism that allows activation of autophagy in response to oxidative stress to maintain cellular homoeostasis and increase cell survival. Furthermore, we aim to design therapeutic strategies that will promote receptor-mediated selective autophagy in the absence of oxidative stress.

The successful candidate will further investigate the molecular mechanisms by which reactive oxygen species activate p62-dependent selective autophagy. Additionally, small molecules designed to activate p62 will be interrogated for their potential to increase selective degradation of protein aggregates associated with human neurodegenerative diseases. The funds for this position are available for 2 years in the first instance and provided by the grant from pharmaceutical industry. A PhD (awarded or imminent, or equivalent professional qualification/experience) in a relevant field is essential, as is research experience in a molecular cell biology/biochemistry lab environment. Previous knowledge of autophagy and/or redox biology together with strong practical and analytical skills are also required.

For informal enquiries contact: Dr. Viktor Korolchuk (viktor.korolchuk@ncl.ac.uk)

本文引用