計画研究
A01-1 選択的オートファジーによる細胞制御
研究代表者小松 雅明（Masaaki Komatsu） |
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研究分担者和栗 聡（Satoshi Waguri） |
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研究分担者杉浦 悠毅（Yuki Sugiura） |
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研究分担者李 賢喆（Hyeon-Cheol Lee） |
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研究課題の概要と計画
マクロオートファジーの減弱がタンパク質凝集体や変性オルガネラの蓄積を伴った様々な疾病の発症原因となること、それら病態発症にはマクロオートファジーによって選択的に代謝されるべき基質群の蓄積が関与することが明らかになってきた。このことは、ユビキチン−プロテアソーム系同様にマクロオートファジーもその選択性を介して多様な生命現象を厳密に制御することを意味する。しかし、マクロオートファジーによる選択的分解機構、そしてその生理作用についての知見はまだ不十分である。本研究課題では、マクロオートファジー選択的基質である「酸化ストレス制御タンパク質p62」や「核内受容体抑制タンパク質NCoR1」をモデル基質とし構造生物学、生化学、細胞生物学を駆使して解析し、選択的マクロオートファジーの普遍的な分子機構、そして膜動態に迫る。さらに、オートファジー欠損マウスや選択的オートファジー阻害マウスにおける基質タンパク質群の変動、その結果として起こる細胞生理機能の変化をオミクス解析により検証し、個体における選択的マクロオートファジーの生理機能の解明を目指す。また、分担研究者の杉浦、李は様々なタイプのオートファジーによる生成・分解物の網羅的解析あるいは膜組成解析を中心に、本研究課題のみならず、領域内の他の研究のメタボローム解析、リピドーム解析をサポートする。
生物種／実験系： 培養細胞、マウス
経路：マクロオートファジー
分解基質：タンパク質（可溶性タンパク質、液滴、凝集体）
研究代表者主要業績
Sánchez-Martín P, Sou YS, Kageyama S, Koike M, Waguri S, *Komatsu M. NBR1-mediated p62-liquid droplets enhance the Keap1-Nrf2 system. EMBO Rep.. 2020, 21:e48902.
Saito T, Sugiura Y, Lee H-C, Waguri S, Komatsu M. Autophagy regulates lipid metabolism through selective turnover of NCoR1. Nat. Commun., 2019, 10:1567.
Saito T, Waguri S, Komatsu M. p62/Sqstm1 promotes malignancy of HCV-positive hepatocellular carcinoma through Nrf2-dependent metabolic reprogramming. Nat. Commun., 2016, 7: 12030.
研究分担者主要業績
Kageyama S, Gudmundsson SR, Sou YS, Ichimura Y, Tamura N, Kazuno S, Ueno T, Miura Y, Noshiro D, Abe M, Mizushima T, Miura N, Okuda S, Motohashi H, Lee JA, Sakimura K, Ohe T, Noda NN, Waguri S, Eskelinen EL, Komatsu M. p62/SQSTM1-droplet serves as a platform for autophagosome formation and anti-oxidative stress response. Nat. Commun., 2021, 12(1):16.
Tamura N, Kageyama S, Komatsu M, Waguri S. Hyperosmotic stress induces unconventional autophagy independent of the Ulk1 complex. Mol Cell Biol, 2019, doi: 10.1128/MCB.00024-19.
Uemura T,, Yamamoto M, Kametaka A, Sou YS, Yabashi A, Yamada A, Annoh H, Kametaka S, Komatsu M, Waguri S. A cluster of thin tubular structures mediates transformation of the endoplasmic reticulum to autophagic isolation membrane. Mol Cell Biol, 2014, 34:1695-1706.
Zhang B, Vogelzang A*, Miyajima M*, Sugiura Y*, Wu Y, Chamoto K, Nakano R, Hatae R, Menzies RJ, Sonomura K, Hojo N, Ogawa T, Kobayashi W, Tsutsui Y, Yamamoto S, Maruya M, Narushima S, Suzuki K, Sugiya H, Murakami K, Hashimoto M, Ueno H, Kobayashi T, Ito K, Hirano T, Shiroguchi K, Matsuda F, Suematsu M, Honjo T, Fagarasan S. B cell-derived GABA elicits IL-10+ macrophages to limit anti-tumour immunity. Nature, 2021, 599: 471-476. (*equally 2nd author)
Sugiyama E, Guerrini MM, Honda K, Hattori Y, Abe M, Källback P, Andrén PE, Tanaka FK, Setou M, Fagarasan S, Suematsu M, Sugiura Y. Detection of a High-Turnover Serotonin Circuit in the Mouse Brain Using Mass Spectrometry Imaging. iScience,2019, 20: 359-372.
Miyajima M*, Zhang B*, Sugiura Y*, Sonomura K*, Guerrini MM, Tsutsui Y, Maruya M, Vogelzang A, Chamoto K, Honda K, Hikida T, Ito S, Qin H, Sanuki R, Suzuki K, Furukawa T, Ishihama Y, Matsuda F, Suematsu M, Honjo T, Fagarasan S. Metabolic shift induced by systemic activation of T cells in PD-1-deficient mice perturbs brain monoamines and emotional behavior. Nat. Immunol., 2017, 18(12): 1342-1352. (*equally 1st author)
Lee‐Okada HC, Hama K, Yokoyama K, Yokomizo T. Development of a liquid chromatography–electrospray ionization tandem mass spectrometric method for the simultaneous analysis of free fatty acids. J. Biochem., 2021, 170, 389-397.
Saito T, Kuma A, Sugiura Y, Ichimura Y, Obata M, Kitamura H, Okuda S, Lee HC, Ikeda K, Kanegae Y, Saito I, Auwerx J, Motohashi H, Suematsu M, Soga T, Yokomizo T, Waguri S, Mizushima N, Komatsu M. Autophagy regulates lipid metabolism through selective turnover of NCoR1. Nat. Commun., 2019, 10, 1567.
Lee HC, Yokomizo T. Applications of mass spectrometry-based targeted and non-targeted lipidomics. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2018, 504, 576-581.
キーワード
オートファジー、マクロオートファジー、選択的オートファジー、p62、液−液相分離、Nrf2、Keap1、NCoR1、PPARα