パーキンソン病病態解析に基づくオートファジー調節化合物の開発
代表者 斉木 臣二（順天堂大学・医学部・准教授）
パーキンソン病（以下PD）は有病率150人/10万人の我が国で2番目に多い神経変性疾患で、中脳黒質の進行性神経細胞死を特徴とする。PD病態では異常蛋白蓄積、ミトコンドリア機能異常が深く関与するため、それぞれオートファジー、ミトコンドリアオートファジー（以下マイトファジー）が重要な役割を果たすことが確立されつつあるものの、主病変の黒質神経細胞死・ドパミン分泌不全におけるオートファジーの役割は不明である。また現在まで対症療法に限定され根本的治療法のないPDでは、経年的に進行するミトコンドリア機能不全状態の存在が示唆されるため、マイトファジー調節機構に立脚した新規治療法は、発症/進行予防による先制医療に繋がる可能性を秘める。本計画研究では(1)PD黒質神経細胞死へのオートファジーの関与の検討、(2)PINK1/parkin介在性マイトファジー特異的促進化合物の探索・同定、(3)オートリソソーム形成特異的に作用する化合物の薬効評価を行い、(2),(3)にて同定された候補化合物は(4)PD特異的iPS細胞由来神経細胞での標的・薬効評価を完遂することにより、複数モデルでのオートファジー分子機構に基づく臨床応用に繋がりうる化合物の特定を目指す。
関連論文
- **Korolchuk V, **Saiki S (** co-first authors), Lichtenberg M, Siddiqi F, Roberts EA, Imarisio S, Jahreiss L, Sarkar S, Futter M, O’Kane CJ, Deretic V, *Rubinsztein DC. Lysosomal positioning coordinates cellular nutrient responses. Nat Cell Biol 13: 453-460 (2011).
- Saiki S, Sasazawa Y, Imamichi Y, Kawajiri S, Fujimaki T, Tanida I, Kobayashi H, Sato F, Ishikawa KI, Sato S, Imoto M, *Hattori N. Caffeine induces apoptosis by enhancement of autophagy via PI3K/Akt/mTOR/p70S6K inhibition. Autophagy 7: 176-187 (2011).
- Williams A, Sarkar S, Cuddon P, Ttofi EK, Saiki S, Siddiqi FH, Jahreiss L, Fleming A, Pask D, Goldsmith P, O'Kane CJ, Floto RA, *Rubinsztein DC. Novel targets for Huntington's disease in an mTOR-independent autophagy pathway. Nat Chem Biol 4: 295-305 (2008).
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分担者 佐藤 栄人（順天堂大学・医学部・准教授）
パーキンソン病はレビー小体と呼ばれる封入体を病理学的特徴とし、黒質ドーパミン神経の細胞死を引き起こす。しかしながらドーパミン細胞の選択的変性機序は未だ不明な点が多い。パーキンソン病の約10％に遺伝性疾患がみられ、原因遺伝子産物（PINK1とParkin）に着目し病態研究を推進してきた。近年、遺伝性パーキンソン病の病態としてミトコンドリア分解機構の破綻が神経変性において重要な要因となってきた。すなわちPINK1とParkinは共同して膜電位の低下した損傷ミトコンドリアをオートファジーの発動によって分解し、細胞の健全化に貢献している1)。さらに膜電位の低下したミトコンドリアではPINK1によるParkinのリン酸化がミトファジー誘導の契機になることが明らかになってきた2)。実際、患者由来のiPS細胞から誘導したドーパミン細胞には異常ミトコンドリアが蓄積している3)。今後このようなオートファジー欠損モデル細胞（動物）の解析によりさらなる病態の解明を目指していきたい。
関連論文
- *Matsuda N, Sato S, Shiba K, Okatsu K, Saisho K, Gautier CA, Sou YS, Saiki S, Kawajiri S, Sato F, Kimura M, Komatsu M, Hattori N, *Tanaka K. PINK1 stabilized by mitochondrial depolarization recruits Parkin to damaged mitochondria and activates latent Parkin for mitophagy. J Cell Biol. 189: 211-21 (2010).
- Shiba-Fukushima K, *Imai Y, Yoshida S, Ishihama Y, Kanao T, Sato S, *Hattori N. PINK1-mediated phosphorylation of the Parkin ubiquitin-like domain primes mitochondrial translocation of Parkin and regulates mitophagy. Sci Rep. 2: 1002 (2012).
- Imaizumi Y, Okada Y, Akamatsu W, Koike M, Kuzumaki N, Hayakawa H, Nihira T, Kobayashi T, Ohyama M, Sato S, Takanashi M, Funayama M, Hirayama A, Soga T, Hishiki T, Suematsu M, Yagi T, Ito D, Kosakai A, Hayashi K, Shouji M, Nakanishi A, Suzuki N, Mizuno Y, Mizushima N, Amagai M, Uchiyama Y, Mochizuki H, Hattori N, *Okano H. Mitochondrial dysfunction associated with increased oxidative stress and alpha-synuclein accumulation in PARK2 iPSC-derived neurons and postmortem brain tissue. Mol Brain. 5: 35 (2012).
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