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ユビキチンシステムのインビボイメージング法の開発

本研究の目的は、TGF-β/BMPシグナルを調節するユビキチンシステムをin vivoで可視化し、その薬物や核酸医薬に対する反応性を生体で評価することである。具体的には、マウスに移植した細胞の中で、1) 基質 (TGF-β/BMPレセプターとシグナル伝達分子Smad)とそのユビキチンリガーゼ (E3) であるSmurf1/2、Arkadiaの結合、2) 基質のユビキチン化を、Split GFP とSplit ルシフェラーゼ の系を用いて経時的に検出し、ユビキチン化の時空間的シグナル制御とその薬剤に対する反応性を動物個体レベルで解析する。平成19年度には、１）Split GFPを用いた E3と基質の結合の細胞内可視化、２）Split ルシフェラーゼを用いたE3と基質の結合の細胞内可視化、３）Split GFPを用いた基質のユビキチン化の細胞内可視化、４）Split ルシフェラーゼを用いた基質のユビキチン化の細胞内可視化、平成20年度には、１）Split GFPを用いたE3と基質の結合、基質のユビキチン化の生きている動物内での可視化、２）Split ルシフェラーゼを用いたE3と基質の結合、基質のユビキチン化の生きている動物内での可視化、３）E3と基質の結合に対するE3結合因子のノックダウンの効果の生きている動物内での可視化、４）基質のユビキチン化に対するプロテアソーム阻害剤の効果の生きている動物内での可視化をおこなう。

本研究課題に関連する代表的論文3報

1. Koinuma D, Shinozaki M, Komuro A, Goto K, Saitoh M, Hanyu A, Ebina M, Nukiwa T, Miyazawa K, Imamura T, Miyazono K: Arkadia amplifies TGF-b ?superfamily signalling through degradation of Smad7. EMBO J. 22: 6458-70, 2003.
2. Ebisawa T, Fukuchi M, Murakami G, Chiba T, Tanaka K, Imamura T, Mi4yazono K: Smurf1 interacts with transforming growth factor-b type I receptor through Smad7 and induces receptor degradation. J Biol Chem. 276: 12477-80, 2001.
3. Imamura T, Takase M, Nishihara A, Oeda E, Hanai J, Kawabata M, Miyazono K: Smad6 inhibits signalling by the TGF-b superfamily. Nature. 389: 622-6, 1997.

Web page

http://www.jfcr.or.jp/index.html

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