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神経変性疾患、特にリソゾーム蓄積症の病態形成にオートファジーが果たす役割について

リソゾームのアスパラギン酸プロテアーゼとして知られるカテプシンDの欠損マウスは、ヒト神経性セロイドリポフスチン蓄積症(NCL)の1型CLN10(OMIM #610127)のモデルマウスである(Koike et al., 2000, 2003, 2005)。同マウスではNCLの診断基準であるgranular osmiophilic deposits (GROD)が蓄積する。このGRODは分解されない基質を有し、細胞質の一部と共に、二重膜構造を持つオートファゴソームにしばしば取り込まれる。すなわち、GROD自身がオートファジーを誘導し、これが異常なリソゾームの蓄積に寄与する可能性を示唆している。私達は、免疫電顕でこのGRODの膜にユビキチンとユビキチン結合タンパク質でMAP-LC3とも結合するp62が局在することを見いだした。このことは、ユビキチン/p62複合体が隔離膜上のMAP-LC3と会合することでGRODをオートファゴソームに取り込むことを示唆している。そこで、カテプシンD/Atg7およびカテプシンD/p62ダブルノックアウトマウスをそれぞれ作成し，GROD形成にオートファジーがどのように働くかを解析し、リソソーム蓄積病の成立機序を明らかにすることを目指す。なお、前者のマウスは生後３週までは生存することを既に確認している。

本研究課題に関連する代表的論文3報

1. Koike, M., Shibata, M., Tadakoshi, M., Gotoh, K., Komatsu, M., Waguri, S., Kawahara, N., Kuida, K., Nagata, S., Kominami, E., Tanaka, K., Uchiyama, Y. Inhibition of Autophagy Prevents Hippocampal Pyramidal Neuron Death after Hypoxic-Ischemic Injury. Am. J. Pathol. (in press).
   
2. Koike, M., Shibata, M., Waguri, S., Yoshimura, K., Tanida, I., Kominami, E., Gotow, T., Peters, C., von Figura, K., Mizushima, N., Saftig, P., Uchiyama, Y. Participation of Autophagy in Storage of Lysosomes in Neurons from Mouse Models of Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses (Batten Disease). Am. J. Pathol. 167(6): 1713-28; 2005.
   
3. Koike, M., Nakanishi, H., Saftig, P., Ezaki, J., Isahara, K., Ohsawa , Y., Schulz-Schaeffer, W., Watanabe, T., Waguri, S., Kametaka, S., Shibata, M., Yamamoto, K., Kominami, E., Peters, C., von Figura, K., Uchiyama, Y. Cathepsin D deficiency induces lysosomal storage with ceroid lipofuscin in mouse CNS neurons. J. Neurosci. 20(18): 6898-906; 2000.

ひと言！

大学院の頃から中枢神経系におけるリソソームタンパク分解酵素の役割について研究を行ってきました。同時に、細胞生物学領域における超微形態学的なアプローチを極めたいと思っております。

Web page

http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/anat1/index.html

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