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小胞輸送を介したシグナル伝達制御におけるカルパイン７/PalBHの役割

動物において組織普遍的に存在するm-、μ-カルパインは、C末端側に連続した５つのEF-hand（penta-EF-hand, PEF）ドメインをもつ典型的なカルシウム依存性のプロテアーゼである。一方、カビや酵母にはPEFドメインを欠く非典型的カルパインPalB/Rim13pが存在し、pH環境に応答して転写因子の限定分解を行い、遺伝子発現制御を司ることが知られている。哺乳類にもPalBホモログであるカルパイン７/PalBH（以下CAPN7）が存在するが、酵素活性の有無を含め生理機能は全く不明であり、カビの当該転写因子に相当する遺伝子も存在しない。本研究では、ヒトCAPN7の基質を明らかにし、動物細胞における生理機能の解明を目指す。その第一歩として、CAPN7のＮ末端に存在するMITドメインに着目し、相互作用因子探索を行った。エンドソームにおける選別輸送因子複合体ESCRT-IIIの成分であるCHMPタンパク質群のうち、いくつかと結合したが、とくに、CHMP1Bと強い相互作用が観察された。また、過剰発現細胞系で細胞内共局在も観察された。特異抗体を作製して、内在性のCAPN7の細胞内局在を明らかにするとともに、酵素活性検出を試みる。

本研究課題に関連する代表的論文3報

1. Horii M, Shibata H, Kobayashi R, Katoh K, Yorikawa C, Yasuda J, and Maki M. (2006) CHMP7, a novel ESCRT-III-related protein, associates with CHMP4b and functions in the endosomal sorting pathway. Biochem J. 400, 23-32.
2. Katoh K, Suzuki H, Terasawa Y, Mizuno T, Yasuda J, Shibata H, and Maki M. (2005) The penta-EF-hand protein ALG-2 directly interacts with the ESCRT-I component TSG101 and Ca2+-dependently colocalizes to aberrant endosomes with dominant-negative AAA ATPase
3. Katoh, K., Shibata, H., Suzuki, H., Nara, A., Ishidoh, K., Kominami, E., Yoshimori, T., and Maki, M. (2003) The ALG-2-interacting protein Alix associates with CHMP4b, a human homologue of yeast Snf7 that is involved in multivesicular body sorting. J. Biol. Chem. 278, 39104-39113.

ひと言！

10数年前、カルパインの内在性阻害蛋白質であるカルパスタチンがカルパインのプロテアーゼ領域のみならず、カルモジュリン様領域に結合すること、そしてカルモジュリン様領域が実は５つのEF-handをもつ新しいカルシウム結合蛋白質（PEF）として分類できることが分かり、それ以来、新規PEFであるALG-2とその相互作用因子Alixを追いかけて来ました。

Alixは、そのカビのホモログPalAがPalBの基質である転写因子と相互作用すること、また、哺乳類ではCHMP4と結合すること、そして、CAPN7のMITドメインがCHMP4および相同蛋白質であるCHMP1と結合するという、不思議なつながりが見えて来ました。暫くカルパインの世界から遠ざかっていましたが、小胞輸送制御と絡めて再びチャレンジしたいと思います。

Web page

http://www.agr.nagoya-u.ac.jp/~mcr/

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