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リガンド依存性ユビキチンリガーゼの機能制御機構の解明

ユビキチン・プロテアソーム系は主要なタンパク質分解経路の一つであり、ユビキチンE3リガーゼによる選択的な基質認識を特色としている。しかしながら、細胞内外からのシグナルに応じてユビキチンリガーゼによる基質認識能が制御される機構は不明な点が多い。

我々はリガンド依存性転写制御因子であるダイオキシン受容体（AhR）を含む新規複合体CUL4BAhRを同定した。CUL4BAhRはAhRのリガンド結合依存的にユビキチンリガーゼ活性を発揮した。

そこで本研究ではAhRおよび核内受容体をモデルとして、「リガンド依存性ユビキチンリガーゼ」の性状解析により、新たなユビキチン系の機能制御機構解明を目的として研究を進めている。第一に、生化学的手法を用いて、AhRによってユビキチン化制御を受ける標的タンパク質群を同定し、CUL4BAhR複合体のリガンド依存的作用機序を明らかにする。ユビキチン化基質の網羅的同定系の構築を進めている。第二に、AhR以外の核内受容体群を用いて、リガンド依存性ユビキチンリガーゼ活性を有する転写因子群の同定、およびリガンド情報伝達における生物学的意義の探索を進めている。以上よりユビキチン系を介した新たなリガンド情報伝達機構の解明を試みる。さらに、ユビキチン系と転写制御系との相互連関機構に関して、翻訳後修飾の観点から検討を進めている。

本研究課題に関連する代表的論文3報

1. Ohtake F., Baba A., Takada I., Okada M., Iwasaki K., Miki H., Takahashi S., Kouzumenko A., Nohara K., Chiba T., Fujii-Kuriyama Y., & Kato S.
   Dioxin receptor is a ligand-dependent E3 ubiquitin ligase.Nature, 446, 562-66 (2007).
2. Takada I., Mihara M., Suzawa M., Ohtake F., Igarashi M., Takeyama K, Nakamura T., Mezaki Y., Takezawa S., Yogiashi Y., Kitagawa H., Yamada G., Takada S., Minami Y., Shibuya H., Matsumoto K., & Kato S.
   A histone lysine methyltransferase activated by non-canonical Wnt signaling suppresses PPAR-g transactivation. Nat Cell Biol, 9(11), 1273-85 (2007).
3. Ohtake, F., Takeyama, K., Matsumoto, T., Kitagawa, H., Yamamoto, Y., Nohara, K., Tohyama, C., Krust, A., Mimura, J., Chambon, P., Yanagisawa, J., Fujii-Kuriyama, Y. & Kato, S.
   Modulation of oestrogen receptor signalling by association with the activated dioxin receptor. Nature, 423, 545-50 (2003).

Web page

http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/bnsikato/

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