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γセクレターゼの基質特異性に関する分子機構の解明

アルツハイマー病発症に関わるA 産生を遂行する酵素である セクレターゼは、膜内配列切断酵素の一つであり、同時に様々な一回膜貫通型蛋白を基質としてシグナル伝達に関与しているため、単純な活性阻害では副作用が誘発される可能性が示唆されている。最近になり、細胞内局在の違いによって基質特異性や切断活性の異なるγセクレターゼ活性が見られることが報告された。すなわち、プロテアソームにおいて生じているように、γセクレターゼにはなんらかの「制御因子」が一過性ないし構成性に結合し、酵素活性の異なるγセクレターゼを生じる可能性がある。本研究においては、細胞内局在を見分ける抗γセクレターゼ特異抗体による複合体の精製と膜蛋白ショットガンプロテオミクスを組み合わせ、γセクレターゼに基質選択性を与える分子基盤の解析を目的として、γセクレターゼ複合体構成因子の一括同定・機能解析を行う。最終的には本抗体を利用したγセクレターゼ活性の制御を試み、プロテオミクスで得られた分子レベルでの情報を元に、細胞内局在の変化やその構造変化に伴うγセクレターゼによる切断とシグナル制御の関係を明らかにする。

本研究課題に関連する代表的論文3報

1. Takasugi N, *Tomita T, Hayashi I, Tsuruoka M, Niimura M, Thinakaran G, Takahashi Y, Iwatsubo T: The role of presenilin cofactors in the g-secretase complex. Nature 422:438-441, 2003
2. Hayashi I, Urano Y, Fukuda R, Isoo N, Kodama T, Hamakubo T, *Tomita T, Iwatsubo T: Selective reconstitution and recovery of functional g-secretase complex on budded baculovirus particles. J Biol Chem 279: 38040-38046, 2004
3. Sato C, Morohashi Y, *Tomita T, Iwatsubo T: Structure of the catalytic pore of g-secretase probed by the accessibility of substituted cysteines. J Neurosci 26:12081-12088, 2006

ひと言！

膜内配列切断の魅力に取りつかれて研究を続けています。また膜貫通領域の多い蛋白が大好きです。よろしくお願いします。

Web page

http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/index.html

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