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神経変性疾患における病因遺伝子産物のユビキチン修飾と分解機構の解明

多くの遺伝性神経変性疾患でその病因遺伝子産物の異常蓄積がみられ、蛋白質分解経路の異常が示唆されている。SOD1（スーパーオキシドジスムターゼ）優性変異による筋萎縮性側索硬化症（ALS）はその中の一つであり、運動ニューロン変性による全身の骨格筋の麻痺をきたす致死性の神経変性疾患である。本疾患では、変異SOD1蛋白が本来の酵素活性と関係ない未知の毒性を発揮すること(gain of toxic function)が神経変性の原因と考えられているが、その機序は不明である。私どもは、これまでALSの進行を規定する因子を探求しており、一方はグリア細胞におこる病的変化であり、他方は変異SOD1蛋白の不安定性（より不安定な変異を有する患者ほど進行が早い）であった。

本研究では、神経培養細胞においてプロテアソームの機能、オートファジーを蛍光強度によってモニターできる独自の実験系を構築し、いろいろな種類の変異型SOD1の発現によりこれらの蛋白分解経路がどのように障害されているのかを明らかにする計画である。また神経細胞においてユビキチンプロテアソーム経路とオートファジー経路がお互いにどのような関係でその機能を補完しているのかを、神経変性疾患の細胞モデルで解明したい。長期的には、モデルマウスを用いて培養細胞で得られた知見を検討することを予定しており、これら一連の実験を通じて、神経変性疾患の病態をタンパク質分解異常の観点から解明したい。

本研究課題に関連する代表的論文3報

1. Onset and Progression in Inherited ALS determined by Motor Neurons and Microglia.
   Boillee S, Yamanaka K, Lobsiger CS, Copeland NG, Jenkins NA, Kassiotis G, Kollias G,
   Cleveland DW.　Science, 312: 1389 -1392, (2006)
   
2. Determinants of rapid disease progression in ALS.
   Yamanaka K, Cleveland DW.　　Neurology, 65: 1859-1860, (2005). (Commentary)
   
3. Identification of the ubiquitin protein ligase that recognizes oxidized IRP2.
   Yamanaka K, Ishikawa H, Megumi Y, Tokunaga F, Kanie M, Rou
4. ault TA, Morishima I, Minato N, Ishimori K, Iwai K.　Nature Cell Biology 5: 336-340, (2003).

Web page

http://www.brain.riken.jp/jp/k_yamanaka.html

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