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酵母カルパインホモログCpl1の活性制御機構の解析

Cpl1は哺乳類非典型カルパインPalBH/calpain7の酵母ホモログである。PalBH/calpain7の生理機能が未だ不明であるのに対し、Cpl1はアルカリ刺激に依存した転写応答経路（Rim101経路）において、刺激依存的に転写因子Rim101をプロテオリシスし活性化する。Rim101を切断するプロテアーゼ複合体は、Cpl1に加え、基質認識タンパク質Rim20、ESCRT-III複合体の構成因子でもあるSnf7から成っている。Snf7はアルカリ刺激に依存してエンドソーム膜上に滞留し、これを核に活性プロテアーゼ複合体が形成される。このSnf7の滞留は、Rim101経路のセンサー機能に依存せず、エンドソームのアルカリ化自体がESCRT複合体の機能を阻害することを示してきた。

本研究課題では、Snf7滞留に続いて起こるプロテアーゼ複合体活性化の分子機構を生化学的レベルにおいて明らかにすることを目指す。精製プロテアーゼ複合体によるRim101のプロセシングをin vitroで再構築し、活性化の素過程を明らかにしたい。また、Rim101プロセシングの切断点を同定し、プロセシングの高感度検出のためのツールを開発する。

 

本研究課題に関連する代表的論文3報

1. Hayashi M, Fukuzawa T, Sorimachi H, Maeda T. Constitutive activation of the pH-responsive Rim101 pathway in yeast mutants defective in late steps of the MVB/ESCRT pathway. Mol. Cell. Biol. 25: 9478-9490 (2005)
2. Futai E, Kubo T, Sorimachi H, Suzuki K, Maeda T. Molecular cloning of PalBH, a mammalian homologue of the Aspergillus atypical calpain PalB. Biochim. Biophys. Acta 1517: 316-319 (2001)
3. Futai Y, Maeda T, Sorimachi H, Kitamoto K, Ishiura S, Suzuki K. The protease activity of a calpain –like cysteine protease in Saccharomyces cerevisiae is required for alkaline adaptation and sporulation. Mol. Gen. Genet. 260: 559-568 (1999)
   

ひと言！

これまで遺伝学的解析をメインにCpl1の活性制御機構を追いかけてきましたが、手つかずであった生化学的解析がいろいろな点でボトルネックとなっており、遅ればせながらCpl1の生化学にきちんと取り組みたいと考えるようになりました。Cpl1の哺乳類ホモログであるPalBH/calpain7の専門家が集う本領域に加えていただき、たいへん心強く思っています。特殊（非典型カルパインCpl1/PalBH）を極めることが普遍に通じると良いのですが。 また、カルパインとは別に、栄養源飢餓を検知してオートファジー等の飢餓応答を引き起こすTOR経路についても研究しています。なかなか姿を見せてくれない栄養源検知機構について、新しいアイディアをいただけるのではないかと期待しています。どうぞよろしくお願いいたします。

Web page

http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/1KEN/index.html

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